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La vera origine di Mestre rimane a tutt'oggi incerta. Secondo la leggenda la città sarebbe stata fondata da Mesthle, figlio del re degli Eneti, fuggito alla distruzione di Troia e sbarcato nella foresta Fetontea, che all'epoca ricopriva l'intera Pianura Padana. Recenti scavi archeologici hanno dimostrato la presenza di insediamenti neolitici in aree centrali della città.
Un'altra teoria sulle origini di Mestre si fonda intorno al 1000 a.C. quando gli Etruschi i presunti fondatori di Mestre convivevano pacificamente con i Paleoveneti nella Pianura Padana.
Un'altra teoria sull'etimologia del nome della città viene fatta derivare dal centurione romano Mestrius che vi costruì un castrum. In epoca romana Mestre era anche una mutatio sulla via Annia-Popilia, che collegava i due importanti centri di Altinum (Altino) e Patavium (Padova).
Il castrum romano, nell'area, diventò dapprima fortezza con il nome di "Castelvecchio", che, distrutto da Attila, venne ricostruito intorno al 1000.
Per lungo tempo convissero il vecchio castello di Mestre, abbandonato e poi caduto in rovina, e uno nuovo e più ampio catello la cui pianta ricorda uno scudo, realizzato nel XIV secolo più a est.
Il Castelnuovo fu costruito a nord del Borgo di San Lorenzo e a protezione di questo; lungo il suo perimetro, erano situate undici torri, delle quali una, la torre dell'Orologio è giunta fino a noi.
Oltre alla torre dell'Orologio, gli altri due ingressi al Castello erano costituiti dalla Porta Altino o dei Molini a est e, ad ovest la porta di Torre Belfredo abbattuta nel 1876.
Al centro del Castello era collocata una torre isolata, sulle cui rovine venne poi innalzata la Provvederia.
La Comunità Mestrina, con a capo un Consiglio Civico, fece dapprima parte dei possedimenti di Treviso, che la amministrava inviando a Mestre due Capitani e successivamente suddividendo il territorio in Regole.
Mestre venne occupata nel 1245 da Ezzelino da Romano e nel XIV secolo da Cangrande della Scala.
Intanto fiorirono le Confraternite (di quella di Santa Maria dei Battuti, fondata nel 1302, ci rimane la Scuola).
Solo nel 1337 Venezia cominciò a rivolgere la propria attenzione ai territori di terraferma e Mestre entrò a far parte della Serenissima, di cui condivise le sorti fino alla caduta, avvenuta per mano di Napoleone nel 1797.
Durante la dominazione veneziana Mestre fu Podesteria e Capitaniato con giurisdizione su un ampio territorio e con a capo un podestà scelto tra i patrizi di Venezia.
Mestre divenne un rinomato luogo di villeggiatura, decantato anche da Carlo Goldoni nelle sue commedie: le nobili famiglie veneziane costruirono una gran quantità di ville a Mestre e lungo tutta la Riviera del Brenta.
Oggi Mestre rappresenta lo sviluppo urbano di Venezia, ormai impossibilitata a crescere nella laguna.
La seconda faccia di una stessa realtà indissolubile.
La città ha visto una crescita vertiginosa di abitanti a partire dagli anni sessanta a causa di politiche della casa e dell'occupazione che non hanno favorito i residenti veneziani. Cuore della città è Piazza Ferretto, attraversata dal fiume Marzenego, con la sua notabile torre, unico reperto storico di un certo interesse.